Βυζαντινή περίοδος: η Σαντορίνη τον 3ο αιώνα έγινε έδρα επίσκοπου με επίσκοπο τον Διόσκουρο. Από την εποχή του Ιουστινιανού η Σαντορίνη υπάγεται στη μητρόπολη της Ρόδου. Το πιο βυζαντινό μνημείο της Σαντορίνης είναι το εκκλησάκι της Παναγίας Επισκοπής γωνιάς χτισμένο από τον αυτοκράτορα Αλέξιο Α΄. τον Κομνηνό.
Φραγκοκρατία και μεταγενέστεροι χρόνοι: οι Φράγκοι ήρθαν στη Θήρα το 1204. Τη βάφτισαν Σαντορίνη. Από αυτή τη στιγμή αρχίζει μια περίοδος διαμάχης ανάμεσα στους δούκες της Νάξου και στους δούκες της Σαντορίνης, προσπάθειες των κατοίκων για την απελευθέρωση του νησιού. Μόνο μια φορά το νησί πέρασε ειρηνικά όταν ο δούκας της Νάξου το έδωσε προίκα στη κόρη του.
Αλλά και αυτό δεν κράτησε πολύ γιατί διαφωνούσε ο θείος της νύφης και όταν ανέβηκε στην εξουσία το πήρε πίσω. Όταν η Σαντορίνη προσαρτήθηκε στην οθωμανική αυτοκρατορία τα πράγματα ηρέμησαν. Το νησί σιγά - σιγά ασχολήθηκε με το εμπόριο και έφτιαξε δικό του στόλο. Το 1821 ο στόλος του νησιού βγήκε τρίτος στην Ελλάδα.