Σύμφωνα με αρκετούς μελετητές η Φολέγανδρος πήρε το όνομά της από το Φολέγανδρο, γιο του βασιλιά της Κρήτης Μίνωα. Η τοπική αυτοδιοίκηση του νησιού έχει τη μορφή του Φολέγανδρου στην επίσημε σφραγίδα της κοινότητας. Η Φολέγανδρος υπήρξε και καταφύγιο όσων έφευγαν κυνηγημένοι από την Κρήτη.

Υπάρχει βέβαια άλλη μία εκδοχή για την ονομασία του νησιού. Σύμφωνα με αυτή την εκδοχή η ονομασία του νησιού είναι αποτέλεσμα των διελεύσεων των Φοινίκων από αυτό ή είναι παραφθορά της φοινικής λέξης 'phelekgundari' που σημαίνει πέτρινη γη και αποδίδει ακριβώς τη μορφολογία του νησιού.

 Η ιστορία της Φολεγάνδρου αναφέρει, ότι οι πρώτοι κάτοικοι του νησιού φαίνεται να ήταν οι Κάρες, από τη Μικρά Ασία. Τους Κάρες ακολούθησαν οι Κρήτες με αρχηγό το Φολέγανδρο. Μετά από τους Κρήτες ακολούθησαν οι Δωριείς. Αυτό αποδεικνύεται από τις επιγραφές που έχουν βρεθεί.

Αυτός ήταν και ο λόγος που η Φολέγανδρος δε συμμετείχε στην πρώτη Αθηναϊκή Συμμαχία που έγινε το 478 π.Χ., αλλά αργότερα. Σε επιγραφή αναφέρεται ότι το νησί πληρώνει ετήσιο φόρο στην Αθήνα δύο χιλιάδες αττικές δραχμές αντί χιλίων που πλήρωνε η Σίκινος. Αυτό σημαίνει, ότι ήταν υποτελής στην Αθήνα και μάλιστα με δυσμενέστατους όρους, προφανώς επειδή δεν εντάχτηκε από την αρχή στην Αθηναϊκή Συμμαχία.

Ο Λικάριος αφού διαφώνησε με τους συμπατριώτες του, συμμάχησε με τον αυτοκράτορα Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγο, που είχε ανακαταλάβει την Κωνσταντινούπολη από τους Λατίνους. Επικεφαλής του στόλου του Μισζήλ, ο Λικάριος κατόρθωσε να αποσπάσει από το δουκάτο της Νάξου τα νησιά Ίο, Σίκινο, Φολέγανδρο και Σίφνο. Η επιστροφή όμως των νησιών στο Βυζάντιο δεν κράτησε πολύ γιατί το 1307 κατακτήθηκαν από τον Ισπανό Γιαννούλη Δακορόνια. Ο Δακορόνια κράτησε τα νησιά μέχρι το 1464 οπότε τα κατέλαβαν οι Γοζαδίνοι. Εκείνη την εποχή συνέβαιναν πολλές επιδρομές των Τούρκων στη Φολέγανδρο και αυτό είχε σαν συνέπεια την ερήμωση της Φολεγάνδρου. Μετά την άλωση της Κωνσταντινουπόλεως το 1453 δύσκολα μπορούσαν να παραμείνουν οι Φράγκοι στο Αιγαίο.

Το 1536 υπεγράφη συνθήκη μεταξύ του Σουλτάνου και της Γαλλίας που απώτερος σκοπός της ήταν να εκδιωχθούν οι Ενετοί από τα νησιά. Οι Τούρκοι χρησιμοποίησαν γι αυτό το σκοπό τον ναύαρχο Βαρβαρόσα, από τον όλεθρο και τα λεηλασία του στρατού του Βαρβαρόσα διασώθηκαν μόνο τα νησιά που δεν ήταν στην κυριαρχία των Ενετών. Έτσι διασώθηκε και η Φολέγανδρος όπως επίσης η Σίκινος, η Κίμωλος και η Κύθνος. Αυτός είναι και ο λόγος που διατηρήθηκε για σαράντα χρόνια η δυναστεία των Γοζαδίνων. Το 1617 εκδιώχθηκαν οριστικά οι Φράγκοι και επεκράτησαν οι Τούρκοι στο νησί. Τα νησιά πλήρωναν φόρο στον Καπετάν πασά που είχε τα νησιά υπό την εξουσία του. Ο φόρος για τη Φολέγανδρο είχε οριστεί στα 1500 γρόσια το χρόνο.

Το 1715 ο καπουδάν πασάς Τζανούμ Χότζα λεηλάτησε το νησί και εξανδραπόδισε όλους σχεδόν τους κατοίκους του σε αντίποινα για τη συνεργασία μερικών κατοίκων του με πειρατές που λυμαίνονταν τα γύρω νησιά. Στη Φολέγανδρο υπήρχαν επί Τουρκοκρατίας και πρόξενοι των Μεγάλων Δυνάμεων. Έτσι το 1770 πρόξενος της Γαλλίας ήταν ο Γεωργάκης Στάης, που εκτελούσε συνάμα καθήκοντα ηγεμόνα και διοικητή.

Για τέσσερα χρόνια διακόπηκε η τουρκική κατοχή το 1770 κατά τη διάρκεια του ρωσοτουρκικού πολέμου. Όταν υπεγράφη συνθήκη ανάμεσα στην Τουρκία και την αυτοκράτειρα της Ρωσίας Αικατερίνη ξαναδόθηκαν τα νησιά στην Τουρκία. Η Φολέγανδρος ελευθερώθηκε από τους Τούρκους το 1821 και ενώθηκε με την υπόλοιπη Ελλάδα. 

Από το 1900 έως το 1970 η Φολέγανδρος απετέλεσε τόπος εξορίας πολιτικών κρατουμένων. Οι πολιτικοί κρατούμενοι παρακολουθούνταν από ένα μεγάλο αριθμό χωροφυλάκων. Οι εξόριστοι έπρεπε να παρουσιάζονται καθημερινά στη χωροφυλακή που τους παρακολουθούσε στους περιπάτους τους και ιδιαίτερα όταν κολυμπούσαν. Οι εξόριστοι καταπιάνονταν με χειρονακτικές εργασίες και αποκτούσαν άριστες σχέσεις με τους κατοίκους του νησιού. Συχνά έφτιαχναν πολύ ωραία έργα τέχνης, επιδόθηκαν ιδιαίτερα στην ξυλογλυπτική και συχνά συμμετείχαν στα γλέντια, τις γιορτές και τα πανηγύρια του νησιού.